Nathan Drake-et mindenki ismeri. És mindenki találkozott már vele, aki keresett kincset Amazónia esőerdeiben, vetődött partra néptelen karibi szigeten, vagy bunyózott tibeti műkincsrablókkal. A világ legvagányabb kalandor kincsvadásza (Tom Holland) a 21. század Indiana Jonesja – akinek a jövője legalább olyan bizonytalan, mint a múltja.
Az elmúlt öt évben Matt Weston (Ryan Reynolds) egy eldugott, eseménytelen fokvárosi poszton teljesített szolgálatot. Noha már nagyon szeretne teljes képesítésű ügynök lenni, és évek óta várja a lehetőséget, hogy bizonyítson, egyelőre be kell érnie azzal, hogy őrzi a CIA védett házát.
A sivatag mélyén sötét konspiráció készül. A vámpírlordok életre keltik Drakulát, a faj ősatyját. Az ezúttal Drake néven futó szörnyeteg (Dominic Purcell) egyedülálló képességeinek köszönhetően ellenáll a vámpírhalált okozó fénynek.
